Beylikler içerisinde en önemli rolü oynayan Karamanoğulları, merkezlerinin de Konya olması dolayısıyla Aksaray ve civarında egemen olmuşlardır (1312).

Karamanoğulları döneminde Aksaray, eskiden olduğu gibi önemli bir bilim ve kültür merkezi olma özelliğini sürdürmüştür. Çeşitli hayır müesseseleri, sosyal tesisler bu dönemde de gelişmesini devam ettirmiştir. Ayrıca deprem dolayısıyla yıkılan ve önemli ölçüde hasar gören kale ve Ulu Cami gibi yapılar Karamanoğulları döneminde yeniden inşa edilmiştir.

Karamanoğullarının son yıllarında hüküm süren Karamanoğlu Alaaddin Bey dönemi, Osmanlı imparatorluğu'nun da bu beylikten rahatsızlık duyması dönemine rast gelmiştir. Alaaddin Bey çeşitli saldırılarla Osmanlı topraklarına seferler düzenlemiş, bu yüzden Yıldırım Beyazıt'ın kendi üzerine yürümesine yol açmıştır. Yıldırım Beyazıt ordusuyla Konya önlerine gelince, Alaaddin Bey müttefiki Kadı Burhaneddin ile anlaşmak yerine önce Taşeli'ne kaçmış, fakat daha sonra da Osmanlılarla anlaşmayı tercih etmiştir.

Bu anlaşma üzerine, Sivas ve yöresinin hakimi olan, hatta bir dönem hakimiyeti Ankara'ya kadar uzanan Kadı Burhaneddin, Karamanoğulları üzerine sefer düzenleyerek Yaprakhisar, Zincirli, Selime ve Aksaray Kalelerini zaptetmiş ve Aksaray yöresi Anadolu'da 46 yıl kadar hüküm süren Eratna (Ertana) Beyliği emrine girmiştir.